州刺史 。
岭南刚平，西线战火又起。
湘州刺史王琳（梁朝旧将）拥兵十万，割据长江中游，不服从陈朝，还拥立梁朝宗室，与陈武帝分庭抗礼。
永定二年（558年），陈武帝命周文育为南道都督，侯安都为西道都督，联军西征，讨伐王琳 。
两位名将同征武昌，却因互不统属、部下争功，产生矛盾。
大军抵达沌口（今湖北武汉），与王琳大军决战。
王琳用兵老辣，设下埋伏，大破陈军。
周文育、侯安都兵败被俘。
王琳爱惜二人之才，没有杀他们，而是囚禁起来，用长锁链锁在船舱底部。
周文育、侯安都暗中联络旧部，密谋逃跑。
一天，王琳率军前往白水岐，留部下潘纯陀守船。
周文育假意讨好潘纯陀，骗他解开锁链。
锁链一松，周文育暴起发难，夺过潘纯陀的佩刀，将其斩杀。
随后，周文育、侯安都抢了小船，连夜逃回陈朝。
逃回建康后，周文育向陈武帝请罪。
陈武帝大笑：“胜败乃兵家常事，你能安全回来，就是大功！”
下诏不问罪，官复原职，依旧重用。
君臣相知，莫过如此。
永定三年（559年），余孝顷之子余公飏、弟弟余孝劢，在新吴（今江西奉新）再次叛乱，占据栅寨，扰乱江南。
陈武帝再派周文育为主帅，会同周迪、黄法氍，率军讨伐。
豫章内史熊昙朗也率部前来会合。
熊昙朗为人阴险狡诈，首鼠两端，表面归顺陈朝，暗中却想拥兵自重、割据一方。
周文育为人忠厚、推心置腹，对熊昙朗毫无防备，信任有加 。
大军进至金口，余公飏诈降，想趁机活捉周文育。
周文育识破阴谋，将余公飏逮捕，押送建康。
随后，周文育舍舟步行，进据三陂。
王琳派大将曹庆率军增援余孝劢，派常众爱率军与周文育对峙。
战局陷入僵持。
不久，周迪兵败，消息传来，陈军人心浮动 。
熊昙朗见陈军势弱，起了异心——想杀掉周文育，吞并其军，投降王琳，换取富贵 。
监军孙白象看穿熊昙朗阴谋，秘密劝周文育：
“熊昙朗包藏祸心，必反！请大帅先下手为强，诛杀此贼，以绝后患！”
周文育却摇头拒绝：
“我旧兵少，客军多。若杀昙朗，诸军必惊，大事去矣。不如推心抚之，安其心。”
我本部兵马少，盟军多。如果杀了熊昙朗，其他盟军会害怕叛变，仗就没法打了。不如以诚相待、安抚他。
周文育太过忠厚，他以为真心能换真心，却不知豺狼终究是豺狼。
恰在此时，失踪多日的周迪，突然送来一封书信 。
周文育大喜过望——以为周迪没事，战局有救。
他毫无防备，拿着书信，亲自去熊昙朗营中，笑着给熊昙朗看：
“周迪有信来，我军无忧矣！”
熊昙朗心中冷笑：周文育啊周文育，你死到临头，还不自知！
他假意寒暄，趁周文育不备，突然拔刀，一刀刺入周文育胸膛 。
周文育被杀的消息，传回建康。
陈武帝正在吃饭，闻言惊起，筷子落地，放声大哭 。
这位一生铁骨、从不流泪的开国皇帝，哭得撕心裂肺：
“文育死，朕失左右手！天丧我也！”
陈武帝即日举哀，追赠周文育为侍中、司空，赐谥号忠愍（忠诚而蒙难） 。
天嘉二年（561年），陈文帝下诏，将周文育配享陈武帝庙庭——与开国皇帝同受祭祀，人臣至极。
熊昙朗杀周文育后，吞并其军，反叛陈朝。
但他不得人心，很快