受胯下之辱也不气馁，先投项羽不受重用，才来投奔刘邦，可到了汉营依旧没被放在眼里，只当了个管粮草的小官，一气之下便收拾行囊跑路了。
消息传到萧何耳中时，他正在处理公务，一听韩信跑了，急得连招呼都没跟刘邦打，抓起马缰绳就追了出去。
当时正是深秋，夜里寒风刺骨，褒斜古道崎岖难行，随从们都劝他：军中逃走的将领多了去了，少一个韩信也没什么，何必这么拼命追赶？萧何却头也不回地说：那些将领随处可见，可韩信是天下少有的奇才，国士无双啊！大王要是只想在汉中称王，自然用不上他；可要是想争夺天下，除了韩信，没人能帮咱们办成这事。就这么追了两天两夜，终于在月下追上了韩信，苦口婆心地劝了半天，才把这位未来的兵仙劝了回来。
刘邦正为军中将士不断逃跑而心烦，听说萧何也跑了，气得直跳脚，骂了整整两天。
等看到萧何带着个陌生汉子回来，又气又笑，指着萧何的鼻子问：别人跑了你不追，偏偏追一个韩信，你是不是在骗我？
萧何趁机把韩信夸得天花乱坠，力劝刘邦重用韩信：大王要是真想东出夺天下，就必须拜韩信为大将，给他足够的权力和尊重，不然他迟早还是会走。
刘邦素来信任萧何，虽然心里对韩信没底，但还是听了他的建议，选了个良辰吉日，设坛拜将，把韩信推上了大将军的位置。
这事在军中掀起了轩然大波，将领们都不服气，可等韩信在坛上纵论天下大势，分析楚汉优劣，献上明修栈道，暗度陈仓的计策后，所有人都心服口服。
后来韩信率军平定三秦、擒魏破代、灭赵降燕、伐齐破楚，最终在垓下之战逼得项羽乌江自刎，帮刘邦打下了半壁江山，而这一切的起点，都源于萧何月下追韩信的那一场执着奔跑，成也萧何的佳话，也就这么流传了下来。
楚汉相争打了四年，刘邦常年在外领兵作战，好几次都被项羽打得丢盔弃甲、狼狈逃窜，甚至连老婆孩子都顾不上。
每当刘邦陷入困境时，都是萧何坐镇关中，源源不断地给他输送粮草和士兵，帮他稳住局面。
刘邦在荥阳、成皋和项羽僵持时，军粮告急、兵力不足，是萧何从关中征调粮草，招募壮丁，连夜送到前线，让刘邦得以重整旗鼓；刘邦兵败彭城，全军覆没，又是萧何从汉中调出精锐部队，补充兵力，帮刘邦东山再起。关中百姓刚经历战乱，民生凋敝，萧何一边制定宽松的法令安抚民心，一边鼓励农耕恢复生产，把后方治理得井井有条，百姓安居乐业，纷纷支持刘邦的军队，这才让刘邦有了和项羽长期对峙的资本。
司马迁说萧何填抚山西，推计踵兵，给粮食不绝，使百姓爱汉，不乐为楚，这话一点都不夸张，刘邦能打赢项羽，萧何的后勤保障和后方治理，功不可没。
公元前202年，刘邦打败项羽，在定陶称帝，建立了汉朝。
天下平定后，该论功行赏了，群臣们却吵翻了天。武将们都觉得自己出生入死、战功赫赫，功劳应该最大，纷纷推举曹参排第一，说他攻城略地、斩将杀敌，功劳数不胜数。刘邦却摇了摇头，说：你们都错了，曹参等人就像打猎的猎狗，虽然能抓到猎物，可指挥猎狗打猎的，是猎人啊！萧何就是那个猎人，他坐镇后方，制定策略，保障后勤，安定民心，这才是平定天下的头等大功。而且他全族几十人都跟着我起兵，这份忠心和付出，谁能比得了？群臣们听了这话，虽然心里不服气，却也不敢反驳。
最终刘邦封萧何为酂侯，赏食邑八千户，还特意破例允许他佩剑上殿、入朝不趋，这份荣耀，在群臣中独一无二。后来排功臣名次，刘邦又力排众议，把萧何排在第一位，曹参屈居第二，还赏赐了萧何很多财物，连他的父母兄弟都得到