形和明军的战术，每次打仗都能给皇太极提出有用的建议。公元1636年，皇太极称帝，改国号为“清”，封尚可喜为“智顺王”，让他跟随清军攻打朝鲜和明朝。尚可喜也没辜负皇太极的信任，在攻打朝鲜的战斗中，他率领军队率先攻破朝鲜的都城汉城，俘虏了朝鲜的国王李倧；在攻打明朝的战斗中，他又多次立下战功，先后攻克了锦州、松山等重要城池。
尚可喜自己也知道，无论他立多少功，都洗不掉“叛徒”的标签。所以他只能更加卖力地为清朝打仗，希望能用战功来证明自己的选择是对的。公元1644年，李自成率领大顺军攻占北京，崇祯皇帝自缢身亡。尚可喜趁机向多尔衮建议，率领清军入关，夺取天下。多尔衮采纳了他的建议，率领清军入关，很快就打败了大顺军，占领了北京。
清军入关后，尚可喜又率领军队南下，攻打南明政权和农民起义军。他先后攻克了南京、广州等重要城市，为清朝统一南方立下了汗马功劳。公元1650年，尚可喜率领清军攻打广州，南明的守军顽强抵抗，双方激战了十个多月，最后尚可喜用大炮轰开了广州的城门，才占领了广州。
占领广州后，尚可喜为了震慑南明的残余势力，下令屠城。这场屠城持续了十二天，广州城里的百姓死伤惨重，尸体堆积如山。《广州城坊志》里记载：“城破后，清军屠城十日，死者数十万，广州为之空。”这场屠城，成了尚可喜一生最大的污点，也让他彻底被钉在了历史的耻辱柱上。
公元1653年，顺治皇帝为了表彰尚可喜的功劳，封他为“平南王”，让他镇守广东。尚可喜终于实现了自己的目标——成为一方诸侯，拥有了自己的封地和军队。他在广州建造了豪华的王府，娶了多个妻妾，还让自己的儿子尚之信继承了自己的爵位，一家人过着锦衣玉食的生活。
可权力越大，危机也越大。尚可喜镇守广东期间，虽然为清朝稳定了南方的局势，但也逐渐引起了清朝朝廷的猜忌。清朝的官员觉得尚可喜手握重兵，盘踞广东，早晚都会成为清朝的威胁，纷纷向顺治皇帝建议，削夺尚可喜的兵权。尚可喜也察觉到了朝廷的猜忌，他知道自己一旦失去兵权，就会成为任人宰割的羔羊。所以他只能更加小心谨慎，一方面不断向朝廷表忠心，另一方面又在广东暗中发展自己的势力，招募士兵，囤积粮草，做好了应对危机的准备。
康熙皇帝继位后，对三藩（平南王尚可喜、平西王吴三桂、靖南王耿精忠）的猜忌越来越深。康熙皇帝觉得三藩手握重兵，割据一方，已经严重威胁到了清朝的统治，于是决定削藩。公元1673年，尚可喜为了试探康熙皇帝的态度，主动向康熙皇帝上书，请求退休，让自己的儿子尚之信继承平南王的爵位，继续镇守广东。
尚可喜本来以为康熙皇帝会挽留他，没想到康熙皇帝却顺水推舟，批准了他的退休请求，还下令撤销平南王的爵位，将尚之信调回北京。尚可喜得知消息后，气得差点晕过去，他没想到康熙皇帝竟然这么绝情。就在尚可喜犹豫不决的时候，吴三桂和耿精忠先后举兵反清，“三藩之乱”爆发了。
吴三桂派人来劝说尚可喜，让他一起反清，尚可喜拒绝了。他说：“我虽然是明朝的叛徒，但我已经归顺了清朝，就不能再背叛清朝了。”可他的儿子尚之信却不这么想，尚之信觉得清朝要削藩，他们父子早晚都会被清朝消灭，不如跟着吴三桂反清，或许还有一线生机。于是尚之信趁尚可喜生病的时候，发动兵变，软禁了尚可喜，然后宣布加入吴三桂的反清队伍。
尚可喜得知儿子背叛了自己，还加入了反清队伍，气得吐血。他躺在病床上，对着天花板大喊：“我怎么养了你这么个逆子！我尚家的脸，都被你丢尽了！”公元1676年，尚可喜在悲