嗣昌为督师，负责镇压张献忠。
杨嗣昌是明朝末年的重臣，很有才能，他上任后，制定了“四正六隅”的围剿策略，调集了十几万明军，对张献忠的西营发起了猛烈的进攻。张献忠率领西营，在湖北、四川一带跟明军打了几仗，都没能摆脱明军的追击，兵力也损失了不少。
可张献忠是个“反明老油条”，他知道杨嗣昌的围剿策略虽然厉害，但明军的内部并不团结，很多将领都不愿意卖命。于是，他就采取了“拖字诀”——率领西营在四川、湖北一带四处游荡，跟明军打游击，把明军拖得精疲力尽。杨嗣昌率领明军追了张献忠几个月，连西营的影子都没见到，反而因为水土不服，军队里爆发了瘟疫，死伤惨重。
公元1641年，张献忠率领西营，突然回师湖北，攻克了襄阳。襄阳是明朝的军事重镇，储存了大量的粮食和武器，而且还是襄王朱翊铭的封地。张献忠杀了襄王朱翊铭，还把襄阳的粮仓打开，把粮食分给老百姓。杨嗣昌得知襄阳被攻克，襄王被杀，气得吐血而亡。杨嗣昌传》）
襄阳之战后，张献忠的西营重新振作起来，兵力也发展到了几十万人。他率领西营，继续在中原一带纵横驰骋，明朝的军队根本不是他的对手。崇祯皇帝看着张献忠越来越强，却一点办法都没有，只能在朝堂上唉声叹气。
公元1643年，张献忠率领西营，攻克了武昌。武昌是明朝的湖广省会，也是长江中游的重要城市。张献忠在武昌自称“大西王”，设置了文武官员，还开仓放粮，救济老百姓。当时的武昌老百姓，见张献忠当了大西王，还能给他们分粮食，都非常高兴，纷纷加入西营。
可张献忠觉得武昌不是长久之地，他想找一个地势险要、易守难攻的地方，建立自己的政权。经过一番考察，他把目标放在了四川。四川地势险要，四周都是高山，中间是成都平原，物产丰富，而且明朝的统治在这里比较薄弱，很适合建立根据地。
公元1644年，张献忠率领西营，从武昌出发，向四川进军。四川的明朝官员，得知张献忠要来，都吓得魂飞魄散，有的弃城而逃，有的开城投降。张献忠率领西营，一路上势如破竹，先后攻克了重庆、成都等地。
攻克成都后，张献忠在成都正式称帝，建立了“大西”政权，改元“大顺”。他封自己的妻子刘氏为皇后，儿子张可望为世子，还设置了内阁、六部等官职，制定了法律，征收赋税。为了巩固自己的统治，张献忠还采取了一系列措施：
1 安抚百姓：他下令开仓放粮，救济四川的老百姓，还减免了四川的赋税，让老百姓能够安心种地。
2 整顿军队：他制定了严格的军规，严禁士兵扰民，如果有士兵违反军规，轻则打板子，重则砍头。
3 选拔人才：他开科取士，选拔四川的读书人当官，让他们为大西政权效力。
在张献忠的治理下，四川的社会秩序逐渐稳定下来，老百姓的生活也有所改善。当时的四川老百姓，对张献忠的评价还不错，有的甚至说：“张献忠虽然狠，但他比明朝的官员强多了，至少他能让我们有饭吃。”
可张献忠的统治也面临着很多问题。首先，明朝的残余势力还在四川各地活动，他们不断发动叛乱，给大西政权带来了很大的威胁。其次，清军已经入关，开始向南方进军，很快就会打到四川。最后，大西政权的内部也存在矛盾，一些将领因为权力分配问题，对张献忠心怀不满。
公元1646年，清军在吴三桂的带领下，向四川进军。张献忠得知清军要来，非常愤怒，他决定率领大西军，跟清军决一死战。可大西军的将领们，有的害怕清军的实力，有的想投降清军，根本不愿意跟清军打仗。张献忠虽然多次下令出兵，但将领们都找各种理由