随后，每年约有1000多人被他们运往欧洲，充当奴仆、矿工，或从事艰苦的农业劳动。
1502年，即哥伦布到达美洲后10年，第一艘葡萄牙人运送奴隶的船只到达加勒比海的圣多明各，把黑人卖给甘蔗种植园主作奴隶，获得巨额利润。1510年，西班牙公开出售贩奴特许证（阿西恩托），持有此证者方可贩卖奴隶去美洲的西班牙殖民地；葡萄牙奴隶贩子大量购买，垄断了美洲的奴隶贸易。他们在西非沿海，特别是人烟稠密的塞内加尔河、冈比亚河流域和几内亚湾，公开围捕黑人，或挑起部落冲突购买战俘，甚至用廉价的商品诱使当地酋长出卖其臣民，然后给这些无辜的黑人套上木枷、脚镣，用铁链锁在一起，押往奴隶贸易据点，装船运往美洲。
在黄金海岸一带，竟有这种大小据点三、四十个，有些遗址至今犹存。贝宁一带著名的奴隶贸易中心，被奴隶贩子称为“奴隶海岸”。后来，奴隶贸易扩展到非洲东岸的莫桑比克、坦桑尼亚和马达加斯加岛。
达·伽马开辟通往印度的新航路后，葡萄牙的侵略魔爪随即伸向亚洲。16世纪初的葡萄牙不过是一个百多万人的小国，无力占领许多文化悠久、土地辽阔的大国，所以主要采用建立军事据点、垄断商路和进行欺诈性贸易的方法进行掠夺。
葡萄牙殖民者很快占领控制红海航路的索科拉特岛（1506年）和扼波斯湾入口处的霍尔木兹岛，在第乌击败印度、土耳其和阿拉伯的联合舰队（1509年），并于1510年占领印度的果阿作为东方殖民地的首府，设总督统治。他们继续向东侵略，先后占领马六甲（1511年）、爪哇、苏门答腊、加里曼丹、苏拉威西和号称“香料之国”的摩鹿加群岛。
16世纪中叶是葡萄牙殖民帝国的极盛时期，它在西非、东非、阿拉伯半岛、印度、马来半岛和印度尼西亚都设有军事据点和商站，垄断了欧、亚、非之间的主要贸易通道。葡萄牙人视印度洋为自己的内海，公然拦截、追击和抢劫其他国家的船只，杀人越货，甚至将妇女和儿童沉入大海。他们向被占领地的人民征税、勒索香料，或用镜子、别针、玻璃球等廉价的小商品骗取珍珠、宝石和象牙等贵重物品，运回里斯本高价出卖，获得惊人利润。
与哥伦布开辟通往美洲新航路的同时，西班牙人就开始了对西印度群岛的征服和掠夺。1492年底，哥伦布在海地北部建立第一个殖民据点。1496年，哥伦布之弟在海地南岸修建圣多明各城，作为统治西印度群岛的首府。西班牙殖民者以海地为基地，进而征服牙买加、波多黎各（1509年）、古巴（1512年）和整个西印度群岛，在塞维利亚设印度事务部（1511年）治理。他们“象穷凶极恶的豺狼闯进驯服的羔羊中”那样，对印第安人“滥施暴行、肆意屠杀”。
到16世纪40年代，海地岛上6多万印第安人仅剩下500人，而牙买加、波多黎各和古巴等地的几十万印第安人已被斩尽杀绝。
1519年4月，西班牙小贵族荷南·科尔蒂斯，率领约600名步兵和200名印第安人，携带10门大炮、16匹战马，分乘11艘船，在墨西哥东海岸韦腊克鲁斯登陆，向阿斯特克人的国家发动进攻。
国王蒙特祖马二世派人给科尔蒂斯送去大量金银珠宝，请求退兵。科尔蒂斯则极尽挑拨离间之能事，竟与许多对蒙特祖马不满的部族结成同盟，于11月进入墨西哥城。
蒙特祖马不仅不抵抗，反而亲自主持盛大的欢迎式，把科尔蒂斯迎进王宫里。科尔蒂斯设计逮捕蒙特祖马，并以他的名义实行统治，勒索金银珠宝。
1520年6月，印第安人奋起反抗，科尔蒂斯一伙乘夜雨仓惶出逃，被杀和落入湖里淹死者不计其数，