夺岳阳，占武汉，自武昌东下金陵，二十八天挺进一千二百里，战无不胜，攻无不克，令清军闻风丧胆，号之曰“石敢当”。
1854年夏秋，太平军在西征战场遭遇湘军的凶狠反扑，节节败退，失地千里。石达开看出两军之差距在于水师，便命人仿照湘军的船式来造舰，加紧操练水师。在湘军兵锋直逼九江的危急时刻，石达开再度出任西征军主帅，亲赴前敌指挥，在湖口、九江大败湘军，湘军水师溃不成军，气得湘军主帅曾国藩要投水自尽。石达开被调回天京参加解围战，又大破江南大营，解除了清军对天京三年的包围。
并且定都之后，诸王广选美女，为修王府而毁民宅，据国库财富为己有，唯石达开洁身自好，从不参与，品质非常之难能可贵。
另外，石达开展现出了超人的政治才能。1853年秋，石达开奉命出镇安庆。过去，太平天国没有基层政府，地方行政一片空白，石达开到安徽后，很快组织各地人民登记户口，选举基层官吏，又开科举试，招揽人才，建立起省、郡、县三级地方行政体系，使太平天国真正具备了国家的规模；与此同时，整肃军纪，恢复治安，赈济贫困，慰问疾苦，使士农工商各安其业，并制定税法，征收税赋，为太平天国的政治、军事活动提供所需物资。
当天王洪秀全下令捉拿石达开时，他给自己留了一条后路，暗中派人四处散布消息，说这圣旨是韦昌辉逼迫天王下的。
于是，天国举国军民拿着捉拿悬赏石达开的圣旨当草纸，以为天王也是受了北王的蒙蔽。太平军各地的高级军队将领，比如陈玉成，李秀成也纷纷表态支持翼王石达开。
就在这时，清军进攻宁国，陈玉成部十分危急，石达开以大局为重，先去退清兵，他的威望在天国达到最高点。
而也就在石达开率部赶赴宁国援助陈玉成部的前后，石达开再次向天王洪秀全发出通牒，再次公开要求天王杀韦昌辉这个刽子手，以顺民心，并称如若不然，将提靖难之师打回天京以清君侧。