无二心。不久，宇文邕又用韬晦之计表彰宇文护，诏称:“大冢宰晋国公，亲则懿昆，任当元辅，自今诏诰及百司文书，并不得称公名。“在诏书之中不得称晋公宇文护之名，可见宇文邕对宇文护暂时“尊崇“之程度。
宇文护的母亲被北齐俘虏，母子分离三十五年，后来北齐将她放回，宇文邕对她也竭力奉承，凡是赏赐她的物件，一定是极尽奢华。每到四时伏腊，宇文邕都是率领皇族亲戚向宇文护之母行家人之礼，被称为“觞上寿“。用此来博得宇文护的欢心。由于宇文邕表面上的尊重、曲从，宇文护没有像对宇文觉、宇文毓那样对待他。然而在暗中，宇文护还是时时要挟宇文邕，专横跋扈，总想取而代之。
保定四年(564年)，宇文邕在宇文护的策划下发兵攻打北齐。十一月，柱国、蜀国公尉迟迥率大军围困洛阳，齐国公宇文宪于邙山围困齐军，晋公宇文护的军队驻扎于陕州。十二月，权景宣攻打北齐豫州，齐刺史王士良在内外夹攻之下投降了北周。但因为北齐武成帝高湛派高长恭与并州刺史段韶、大将军斛律光前往洛阳救援，因为惧怕北周的兵力强大，不敢前进。段韶利用谋略打败北周军队。宇文邕与宇文护想吞并北齐的初步计划被遏制。这次战役的失败，使得宇文护在北周的威望大大降低，为周武帝宇文邕后来的夺权创造了一定条件。
宇文邕吸取两位兄长的教训，表面上与堂兄相安无事，任其专权。暗中却在慢慢积聚力量，寻机诛护。建德元年(572年)，宇文邕决心铲除宇文护。宇文护从同州返回长安，宇文邕便与他一同来见太后，宇文邕一边走，一边对宇文护说:“太后年事已高，但是颇好饮酒。虽然我们屡次劝谏，但太后都未曾采纳。如今兄长入朝，请前去劝谏太后。“说着，又从怀中掏出一篇《酒诰》交给宇文护，让他以此劝说太后。宇文护进到太后居处，果然听从宇文邕所言，对太后读起了《酒诰》。他正读着，宇文邕举起玉珽在他脑袋上猛地一击。宇文护跌倒在地，宇文邕忙令宦官何泉用刀砍杀宇文护，何泉心慌手颤，连砍几刀都没有击中要害。这时，躲在一旁的宇文邕同母弟卫公宇文直跑了出来，帮忙杀死了宇文护。
诛灭宇文护势力，是周武帝宇文邕一生中的大事。它使宇文邕避免了走短命皇帝的老路，把北周从内乱倾轧中解救出来。宇文护被杀后，北周的大权才真正开始掌握在宇文邕手中。宇文邕除去了心头之患，开始了一系列的改革措施，他在父亲宇文泰所建立的基础上，终于使原来弱于北齐的北周，转弱为强。随后将宇文护的儿子、兄弟及亲信斩尽杀绝。诛杀宇文护之子宇文会、宇文至、宇文静，以及伏侯龙恩、大将军万寿、大将军刘勇等人。大赦天下，改元建德。
在诛杀宇文护及其亲信后，宇文邕削弱大冢宰的权力，规定六府不必总听于天官大冢宰，使它的权力虚化，以加强皇权，又改诸军军士为侍官，表示军队从属于皇帝和国家化。再取消兵源的种族限制，一境内凡男悉可为兵，大大扩充了军力。又限定地方行政长官与其僚属的关系，以防止地方上的私人化。为了使兄弟诸王发挥辅助的作用，建德三年(574年)正月，宇文邕册封柱国齐国公宇文宪、卫国公宇文直、赵国公宇文招、越国公宇文盛、滕国公宇文逌等兄弟为王爵。
建德四年(575年)，宇文邕再次率兵进入北齐境内，打算灭掉北齐。长期以来，北周和北齐的关系主要是战争关系，双方互有胜负，力量大体均衡。但是自从宇文邕亲政后，情况发生了很大变化:一是经过灭佛，国家经济势力增长;二是吸收均田上广大汉族农民充当府兵，扩大了府兵队伍，军事优势形成;三是北与突厥和亲，南和陈朝通好，外交策略上的成功。而北齐，却处于“政出多门，鬻狱卖官，唯利是视，荒淫酒色，忌害忠良。阖境嗷