他先是随孙权出征江夏，讨伐黄祖，为孙坚、孙策报仇；回师途中，又率军平定乐安叛乱，随后接替太史慈，驻守海昬，防备外敌入侵。
程普凭借着多年的征战经验与军中威望，迅速平定了江东各地的叛乱，安抚了民心，让动荡的东吴政权，逐渐稳定下来。
此时的程普，已是东吴军中资历最老、战功最着的将领，军中将士都尊称他为“程公”。
他生性乐善好施，喜爱结交士大夫，待人宽厚，无论是老将还是新兵，都对他心悦诚服，在军中拥有极高的威望。
孙权对这位三朝老将，更是敬重有加，凡事都会征求程普的意见，将他视作东吴的定海神针。
而程普也始终不忘初心，对孙权忠心耿耿，尽心尽力辅佐，为东吴的发展鞠躬尽瘁。
公元208年，曹操平定北方后，亲率二十余万大军南下，兵锋直指江东，意图一举吞并东吴，统一天下。
消息传来，东吴朝野震动，以张昭为首的文臣，大多主张投降曹操，唯有周瑜、鲁肃等人力主抗曹，江东陷入战与降的抉择之中。
孙权最终下定决心，联刘抗曹，任命周瑜为左督，程普为右督，两人共同统领东吴大军，迎战曹操。
此时的程普，已是年过五旬的老将，而周瑜不过三十余岁，论资历，程普远胜周瑜；论职位，两人却平起平坐，甚至周瑜的决策权更重一些。
程普自恃年长功高，又是三朝元老，看着年轻的周瑜位居高位，与自己同掌兵权，心中颇为不服，觉得周瑜不过是凭借年少得宠，并无真本事。
因此，程普多次故意凌辱周瑜，在军事会议上与周瑜唱反调，甚至拖延军令，两人之间的矛盾日渐加深，险些影响军中大局。
面对程普的刁难，周瑜却展现出了过人的胸襟与气度，他深知程普是东吴老将，战功赫赫，为了江东大局，始终折节容下，从不与程普计较。
周瑜不仅不记恨程普，反而对他愈发敬重，遇到重大军情，还亲自前往程普府上，虚心向他请教，与他商议作战方略。
周瑜的宽容大度，让程普内心深受触动。他渐渐发现，周瑜并非只会纸上谈兵的纨绔子弟，而是有勇有谋、胸怀天下的帅才，自己的狭隘与偏见，在周瑜的格局面前，显得无比渺小。
在赤壁之战的筹备过程中，周瑜运筹帷幄，制定火攻之计，程普看在眼里，心中的不服彻底化为敬佩。
他主动放下偏见，全力配合周瑜，调兵遣将，筹备粮草，与周瑜齐心协力，共抗曹军。
最终，在周瑜与程普的共同指挥下，东吴大军在赤壁用火攻之计大破曹军，曹操狼狈北逃，赤壁之战大获全胜，奠定了三国鼎立的格局。
此战之中，程普虽不是主谋，却凭借着丰富的征战经验，辅佐周瑜稳定军心，调度军队，立下了不可磨灭的战功。
经此一役，程普对周瑜彻底心悦诚服，他逢人便说：“与周公瑾交，若饮醇醪，不觉自醉。”
和周瑜相处，就像喝醇厚的美酒，不知不觉就被他的人品与才华折服。
两人从最初的不和，变成了惺惺相惜的挚友，成为东吴军中的一段佳话。
赤壁之战后，程普又与周瑜率军进攻南郡，击败曹操麾下大将曹仁，成功夺取南郡。
孙权为表彰程普的战功，任命他为裨将军，兼任江夏太守，治所设在沙羡，赐予四县食邑。
赤壁之战后，天下三分的局势逐渐明朗，东吴的基业愈发稳固。
公元210年，周瑜病逝，程普接替周瑜，兼任南郡太守，镇守荆州重地。
后来孙权将荆州南郡分给刘备，程普又返回江夏，升任荡寇将军，依旧驻守边疆，防备曹魏与蜀汉的进攻。
晚年的程普，褪去了年少的锋芒，变得愈发沉稳。
他治理地方，安抚百姓，整顿军纪，深受将士与百姓的爱戴