光和元年（公元178年），王甫等人诬告宋贵人“挟邪媚道”（也就是用巫蛊之术诅咒何莲），还伪造了“证据”。
汉灵帝本来就昏庸，再加上何莲在旁边哭哭啼啼“陛下，我要是死了没关系，可我肚子里的孩子怎么办啊”（当时何莲已经怀孕），他当场就怒了，下令把宋贵人打入冷宫，还废除了刘辩的皇子身份。宋贵人在冷宫里走投无路，最后服毒自杀，她的家人也被流放。
解决了宋贵人，何莲的“好运”又来了——她顺利生下了一个儿子，取名刘协（后来的汉献帝）。母凭子贵，再加上没有了竞争对手，汉灵帝很快就下旨立何莲为皇后。就这样，出身屠户之家的何莲，靠着美貌、狠辣和运气，终于登上了皇后的宝座，何家也跟着鸡犬升天——哥哥何进被封为大将军，掌握兵权；弟弟何苗被封为车骑将军，负责京城防卫，整个何家一下子成了东汉末年最有权势的家族。
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当上皇后的何莲，脾气越来越骄横。她不仅对后宫妃嫔颐指气使，连汉灵帝都敢“管”。有一次汉灵帝想封一个宠妃为“美人”，何莲直接跑到汉灵帝面前大闹，说“陛下要是封她，我就带着儿子回南阳老家”，汉灵帝没办法，只能放弃。还有一次，何莲看中了宫里的一件稀世珍宝，汉灵帝想留给母亲董太后，何莲居然直接把珍宝砸了，说“太后年纪大了，用不上这么好的东西”，气得汉灵帝好几天没理她，但最后还是主动求和。
《后汉书》里记载她“既立，后宠益盛，父兄并秉朝政，后性刚，多所妒忌”，意思是她当上皇后后，宠爱更盛，父兄都掌握了朝政，而她性格强硬，特别能妒忌。这时候的何莲，早就不是当年那个屠户家的女儿了，她成了后宫的“土皇帝”，唯一的目标就是牢牢抓住权力，让何家永远富贵。
何莲当上皇后后，东汉的权力格局彻底变了——一边是何进、何苗为首的“外戚集团”，手握兵权，控制朝堂；另一边是以张让、赵忠为首的“宦官集团”（十常侍），深受汉灵帝信任，掌握宫内大权。这两大集团就像两头猛虎，都想吞掉对方，而何莲，就是这场“龙虎斗”的幕后推手之一。
一开始，何莲是“外戚集团”的坚定支持者。她不断在汉灵帝面前吹枕边风，提拔何家的人，还让何进打压宦官的势力。何进也确实给力，先后罢免了几个跟宦官关系好的官员，甚至想把十常侍全部杀掉。但十常侍也不是吃素的，他们一边讨好汉灵帝，一边暗中拉拢董太后（汉灵帝的母亲），形成了“宦官+太后”的对抗阵营。
董太后本来就看不惯何莲的骄横，更不满何家垄断权力，经常跟何莲对着干。有一次董太后想封自己的侄子为侯，何莲当场反对，说“汉朝的规矩，外戚封侯要靠功劳，你侄子没立过功，不能封”，董太后气得骂道“你一个屠户家的女儿，还敢管我？当年要不是我儿子喜欢你，你能有今天？”两人当场吵得不可开交，最后还是汉灵帝出面调解才收场。
何莲一看董太后跟宦官联手，心里更慌了，她催促何进赶紧动手除掉十常侍。但何进是个“优柔寡断”的人，他一会儿想直接派兵杀进皇宫，一会儿又怕汉灵帝怪罪，犹豫来犹豫去，始终没下定决心。何莲急得直跺脚，骂何进“你就是个窝囊废，再不动手，我们何家都要完了”。
就在何进犹豫不决的时候，汉灵帝突然病重。光和七年（公元184年），汉灵帝驾崩，享年33岁。汉灵帝临死前，把小儿子刘协托付给宦官蹇硕，想让刘协继位。蹇硕知道何进肯定不会同意，就想先杀了何进，再立刘协为帝。
但蹇硕的计划被何进提前知道了，何进带着大军冲进皇宫，杀了蹇硕。随后，何进在何莲的支持下，立何莲